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不用生殖细胞也能繁衍生命吗

——丁胜团队生命科学领域新发现解读

来源:北京日报 6-29 张田勘

今年6月21日,首頁|澳门威斯尼下载app药首頁|澳门威斯尼下载app丁胜教授团队在国际学术期刊《自然》发表题为“采用特定化学鸡尾酒诱导小鼠全能干细胞”的论文,表明不用生殖细胞精子和卵子结合形成的受精卵和二细胞胚胎(全能干细胞),而对一些细胞进行改造,就具有创造新生命的极大潜能。这一研究结果可能改写人们对生命和生命产生过程的认知。

那么,丁胜团队这个新发现的具体内容是什么?和这个领域的前人工作相比,突破点在哪里?这里我们就来详细解读。

克隆技术不需要两性繁殖也能创造新生命,但仍依赖生殖细胞卵子

丁胜团队新发现的实质,是寻找到了一种逆转生命的新方法,而要理解丁胜团队新发现的突破性意义,还是让我们先从这个领域的历史讲起。

生殖细胞是多细胞生物体内能繁殖后代的细胞的总称,包括从原始生殖细胞直到最终已分化的生殖细胞(精子和卵细胞)。这个术语由A·恩格勒和K·普兰特尔于1897年提出,以与体细胞相区别。体细胞最终都会死亡,只有生殖细胞有延存至下代的机会。

我们知道,包括人在内的哺乳动物,繁衍后代都是依靠两性繁殖,由生殖细胞精子和卵子结合形成单细胞受精卵,然后是二细胞胚胎(全能干细胞),之后是4细胞、8细胞……胚胎(干细胞),再发育成内、中、外三胚层,并形成各种器官、组织、肌肉、骨骼、神经、大脑,产生一个完整的生命。

20世纪60年代,英国科学家约翰·戈登在对爪蟾的研究中发明了细胞核移植技术。1997年,威尔穆特进一步采用这种技术培育出了克隆羊多利。

这个方法是将成体细胞的细胞核提取出来,再植入到一个去除细胞核的卵细胞中,重组为一个卵子,然后用电脉冲刺激这个重组卵子分化发育,形成胚胎,由此孕育出一个新生命。

克隆羊多利的主要遗传信息来自芬兰多塞特母绵羊。从芬兰多塞特母绵羊的乳腺中取出乳腺细胞(一种体细胞),将其放入低浓度的营养培养液中,细胞停止分裂,进入静止状态,此细胞称为供体细胞。将一头黑面苏格兰母绵羊的未受精的卵细胞的细胞核去除,称为受体细胞。然后将先前处理过的多塞特母绵羊的乳腺细胞的细胞核提取出来,植入去除细胞核的卵细胞中,并以电流刺激进行细胞融合,形成可分化发育的胚胎。之后再将胚胎转移到另一头黑面苏格兰母绵羊的子宫内进一步分化和发育,最后分娩出多利。多利与多塞特母绵羊具有完全相同的外貌。

克隆羊多利的产生不需要经过两性繁殖,没有生殖细胞精子的参与,但仍然需要作为生殖细胞的卵细胞。所以人们说,有了克隆技术,哺乳动物繁衍后代就不需要雄性参与,只需要特定的体细胞和雌性的卵细胞就可以了。

2012年诺奖成果及后来的研究发现均为诱导的多潜能干细胞

日本的山中伸弥因为发现了诱导的多潜能干细胞而与英国的约翰·戈登共同获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。

2006年,山中伸弥的团体利用逆转录病毒载体向小鼠的成体细胞转入四个基因——Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc,让这些细胞重新编程,产生了类似小鼠胚胎干细胞的特征,这就是诱导多潜能干细胞。

2007年,日本的高桥一俊团队采用Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc四个基因诱导成人真皮成纤维细胞产生了人诱导多潜能干细胞。人诱导多潜能干细胞在形态、增殖、表面抗原、基因表达、多能细胞特异性基因的表观遗传状态和端粒酶活性方面与人类胚胎干细胞相似。人诱导多潜能干细胞还可以在体外和畸胎瘤中分化成三种胚层的细胞类型。

2013年,北京大学教授邓宏魁研究团队在《科学》杂志发表研究成果,采用新的方式,即外源性化学小分子化合物将小鼠体细胞重新编程为化学诱导的多潜能干细胞,这也是逆转了细胞命运。当然使用的化学分子较多,有七种小分子化合物,能够以高达0.2%的频率从小鼠体细胞中生成化学诱导的多潜能干细胞。这些细胞在基因表达谱、表观遗传状态以及分化和种系传递的潜力方面与胚胎干细胞相似。

2022年4月13日,邓宏魁研究团队在《自然》杂志发表研究论文,证明利用化学诱导可将人类成体细胞诱导为多潜能干细胞。

这些研究表明,无论是小鼠还是人类的成体细胞,都有可能经生物诱导因素和化学诱导因素生成多潜能干细胞,后者有可能生成各种器官和组织,甚至还有可能发育为生命个体。

这里我们必须来解释一些概念。所谓干细胞(stem cell)的“干”,意为“茎干”“起源”,简单来讲,干细胞是一类具有无限的或者永生的自我更新能力的细胞,是能够产生至少一种类型的、高度分化的子代细胞。

根据功能标准,干细胞可分为5类。

一是全能干细胞(来自精子和卵子的结合),它们能分化为胚胎以及胚胎外组织,如绒毛膜、卵黄囊、羊膜和尿囊。在人类和其他胚胎生物中,这些胚胎外组织能形成胎盘。全能干细胞能产生一个有完整功能的个体。

二是多潜能干细胞(也称万能干细胞),在受精卵发育约4天分化而来,它们可以自我繁殖和分化为三种胚层(外胚层、中胚层和内胚层)之一。这三种胚层可以进一步分化形成人体内的所有组织和器官。

三是多能干细胞,它可以分化为成骨细胞、肌细胞、脂肪细胞和软骨细胞等。

四是寡能干细胞,与多能干细胞相似,但其分化能力有限,它们只能发育成紧密相关的细胞类型,如造血干细胞、内胚层干细胞。

五是单能干细胞,是分化最有限的干细胞,如肌肉干细胞,它们只能分化成肌肉细胞类型。

从这里我们就可以知道,山中伸弥及后来研究者的工作,与克隆技术相比,摆脱了对生殖细胞卵细胞的依赖,但不管是用基因诱导,还是化学诱导,诱导出来的干细胞都是多潜能干细胞,还不是具有最高功能标准的全能干细胞。

丁胜团队诱导产生了干细胞的最高级别或生命的原点细胞——全能干细胞

讲到这里,我们终于可以更好地理解丁胜团队这一次的工作了。

6月21日,丁胜团队在国际学术期刊《自然》发表题为“采用特定化学鸡尾酒诱导小鼠全能干细胞”的论文。在这项研究中,丁胜团队采用三种 化 学 分 子 TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6(TAW)组成的“鸡尾酒”药物,将小鼠多能干细胞诱导成具备转变为完整有机体潜能的全能干细胞,而且可以在实验室中保持这些诱导的细胞的全能型(胚内和胚外分化潜力)。这意味着,这类细胞既可以发育为一个完整的生命个体,也可以定向发育为各种器官和组织,如肝脏、骨骼、神经等。

研究团队将这类细胞命名为化学诱导的全能干细胞(也称TAW诱导的全能干细胞,简称TAW细胞或诱导的全能干细胞)。这些细胞在转录组、表观基因组和代谢组水平上类似于小鼠从最初受精卵细胞发育成的二细胞胚胎。

这项研究的关键在于,研究团队选择并筛选了数千个小分子,最终确定了三种小分子组合——TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6(TAW)。TTNPB是一种维甲酸受体激动剂,是诱导细胞全能性的必要物质;1-Azakenpaullone是一种具有高度选择性的抑制剂,可以抑制TTNPB在长期培养中带来的副作用,促进全能干细胞的自我更新;WS6分子可以促进、维持全能干细胞稳定。

之后,研究团队在体外测试了TAW细胞的分化潜力,并将其注射到小鼠早期胚胎中以观察其体内的分化潜力。结果显示,这些细胞不仅在培养皿中表现出具备真正的全能干细胞的特点,而且在体内还能分化成胚内和胚外谱系,具备发育成胎儿和周围卵黄囊和胎盘的潜力,这是普通全能干细胞的典型特征。

研究人员在转录组、表观组和代谢组还发现,TAW细胞中数百个常见于全能干细胞的基因都已经开启,与多能干细胞相关的基因在细胞中则处于沉默状态,整体情况与全能干细胞十分相近。

这些结果提示,高等生物必须通过两性生殖细胞的结合才能繁衍后代的传统生殖模式可能不是唯一,其他方式也可以繁衍后代。未来,TAW细胞在体内或体外(如特定的器皿或人造子宫中)都可能发育为生命个体。

就如首頁|澳门威斯尼下载app官网形容的那样:“在未来,不止像小说中孙悟空身上的毫毛,动物身上的血液、皮肤等任何一处体细胞,都能通过重新编程为多能干细胞,进而‘用药’后成为能够独立形成生命的全能干细胞。”这里我们也要看到,按目前丁胜团队提供的技术,拔下的汗毛的毛囊中需要有多能干细胞,而且需要通过TAW鸡尾酒诱导发育成全能干细胞,再由全能干细胞发育为生命个体。

新发现的突破性意义重大

前面我们讲了获得2012年诺贝尔生理学或医学奖的日本山中伸弥的工作,也讲了其后包括中国科学家邓宏魁研究团队的工作。那么,丁胜团队这次发现的不同之处和突破之处在哪里呢?

丁胜团队的研究与前面提到的以往研究相比,一是采用的技术路线不同。丁胜团队采用的是化学物质(TAW鸡尾酒)诱导,而日本研究人员采用的是生物因子(4种基因)诱导,虽然邓宏魁团队也采用的是化学因子诱导,但化学因子不同。

更重要的是,丁胜团队获得的是诱导的全能干细胞,是干细胞中的最高级,既可能孕育成生命个体,更可能分化和发育成各种组织器官;日本研究人员和邓宏魁团队获得的是诱导的多潜能干细胞,是次一级干细胞,可以发育成各种组织器官,理论上也可以孕育出个体生命,但比全能干细胞孕育成生命个体的可能性逊色一些。

现在,丁胜团队创造的全能干细胞也是在逆转生命,即把小鼠的多能干细胞逆转为全能干细胞,后者理论上既可以产生新生命个体,也能生成各种器官组织。

这一研究的意义在于,一是对生命的起源和过程有新的认知,生命个体可以不从生殖细胞开始,而是通过把多能干细胞逆转或培育为全能干细胞来孕育生命。

其次,通过这样的方式和过程可以定向培育多种器官,如心脏、肝脏、肾脏等,以解决器官移植中一直难以解决的供体器官缺乏的问题。

与克隆羊多利的克隆方法相比,克隆技术也可以不通过两性繁殖就繁衍生命,但是这个过程中仍然需要依赖生殖细胞卵子。而丁胜团队创造的全能干细胞,仅仅需要一种“神奇药水”就可以从多能干细胞逆转而来,不再需要生殖细胞卵子的参与。从这个意义上来讲,今后只要获得某一物种的多能干细胞或成体细胞即可创造新生命。

正如丁胜所说,这一研究为再次创造个体生命甚至加速不同物种的进化创造了可能,标志着全新的生命创造研究领域开启,是生物学领域的一个“圣杯”。

当然必须指出的是,这类研究在研究生命、治疗疾病时的重要意义是毋庸置疑的,但如果要通过这种技术来创造新生命,需要解决许多伦理和法律问题。从动物克隆的实践来看,不通过两性繁殖用克隆技术繁衍动物后代是可行的,因此,利用这种新技术在动物中创造新生命,似乎也有很大的发展和研究空间。

然而,国际社会一直对克隆人有着严格的禁止,如果有人想用丁胜团队的新技术,在创造人类新生命方面有什么“想法”,在伦理和法律上肯定是行不通的。正如丁胜教授所说,这一发现带来的“许多可能性”科学话题将会引起争议,尤其是社会道德与伦理性的讨论。“在过去的十年里,科学界没有看到对人类胚胎研究的任何较宽松的限制。”丁胜说,他们此次的论文研究过程严格遵循了科学伦理框架。

编辑:李华山

2022年06月30日 07:57:03

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